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原创严青然医学界风湿与肾病频道
一波三折，澜止何处？
01
留学生师妹，自称“类风关”
患者女，24岁，非洲裔，纳米比亚籍，系上海交通大学医学院留学生，于年夏来上海医院风湿免疫科普通门诊就诊。患者步入诊室时，面容痛苦，行走需班主任搀扶。
患者自诉4年前出现关节肿痛，被当地诊断为“类风湿关节炎”，经甲氨蝶呤、羟氯喹控制病情，来华后未随访。4年中有过2次指关节肿痛，医院予消炎镇痛药临时处理即缓解。1周前指关节症状再次发作，同时伴有髋关节疼痛、行走困难，患者希望加点关节炎药物，准备回国后再进一步治疗。
02
初步确诊狼疮，及时启动治疗
医生查体发现患者确有全身多关节肿痛。除此之外，在患者黝黑的面颊及上肢发现了散布的皮疹，测心率达到bpm，随后测体温达39℃（患者本次发作未自测体温，未察觉自己发热）；所谓“髋关节痛”实为下肢带肌的广泛压痛，近两周还有口腔溃疡、腹泻等异常。门诊医师当即向患者和她的班主任表明，患者不仅是类风湿关节炎，应该还合并有其他自身免疫病，比如红斑狼疮。随后患者才补充说明，她在当初发病时的诊断为类风关重叠狼疮，曾有尿蛋白阳性，治疗后转阴。
门诊医生当即表示，患者病情不轻，长途旅行恐有不测，应当立即住院诊治。经过一番沟通，患者接受了医生建议，暂缓回国。由于病房没有床位，当晚她被安排到急诊留观。门诊医生与急诊当班医师商议后，当晚即予甲强龙80mg静滴，患者随即热平。
03
多系统广泛累及，大肌群严重损伤
第二天，患者转至风湿免疫科病房。检查发现，患者肌酸激酶为U/L，大腿MR提示肌群广泛炎症水肿（图1）；补体C30.30g/L，ESR74mm/h，24h尿蛋白1.22g，白细胞计数2.16x/L，血红蛋白g/L，血小板计数x/L，另外还有肺部散在渗出。综合各项结果，患者SLE诊断明确，皮肤、血液、肺、胃肠道受累，发热，并有明显骨骼肌炎症，此次病情高度活动（SLEDAI23分，有至少两个BILAGA组症状）。甲强龙80mg/d初步控制了发热，口腔溃疡以及腹泻好转，入院后继续维持，联合静脉丙球治疗（20g/L）。
图1患者大腿MR平扫，T2脂肪抑制序列。可见双侧大腿、盆底肌筋膜广泛高信号水肿炎症（箭头所示）。
04
心率下降，波澜再起
然而，入院第3天，患者出现心率下降，静息心率由原先的bpm降至60bpm左右，也没有明显胸闷。此时心电图提示窦缓，TI、AVL负正双向或倒置，未发现特异性变化；肌钙蛋白两次复查均为0.03ng/ml，仅轻微升高，CK-MB从入院时的30.8ng/ml降至11.2ng/ml，考虑和肌酶的同步下降有关。BNP有所升高，从68.0pg/ml上升至pg/ml。
这样一个看似并不严重、心电图和实验室检测也没有特异发现的窦缓，治疗组并没有轻易放过。为迅速弄清心率变化原因，明确背后是否有更严重的问题，治疗组迅速安排心脏MR检查，结果发现心肌大面积水肿（图2），EF尚在正常范围（55%）。心脏MR患者存在广泛心肌累及，窦缓可能是心肌炎症累及窦房结所致，如进一步发展下去，完全有可能出现更加严重的心律失常。在做心脏MR、等待结果的两天中，患者的BNP出现了明显上升，最高达到.0pg/ml，也进一步提示患者的心脏损伤远比起初看起来严重。
另一方面，患者外周血三系也出现了进一步的变化，大剂量激素使用下不升反降，白细胞计数1.61x/L、血红蛋白85g/L、血小板计数78x/L，与此同时，纤维蛋白原由入院时2.52g/L降至1.88g/L，铁蛋白高于检测上限（μg/L）。综合患者入院后心脏和血像的明显变化，尽管此时已无发热，治疗组还是考虑SLE继发噬血细胞综合征的可能，给予骨穿活检。
图2患者心肌MR结果，发现乳头肌至心底水平前间隔、下间隔、前壁及下壁T2脂肪抑制序列高信号（以外膜下为著），提示炎性水肿（箭头指出部分受累位置）。右图为治疗14天后复查结果。
05
明确噬血倾向，果断升级治疗
至此，尽管经过80mg/d甲强龙+静脉丙球初步处理，部分症状得到控制，但仍有多个重要系统处于高度损伤状态，病情继续进展，特别是：
心肌广泛炎症累及窦房结；
血三系明显下降，结合纤维蛋原的动态变化和骨髓象、铁蛋白等其他检查考虑有噬血倾向。
治疗组在科内组织了一次讨论，大家认为这是一例典型的重症狼疮，病情短期内进一步恶化的可能性很大。考虑到非洲裔狼疮患者本就重症多，激素反应相对差，治疗组决定予甲强龙mg/d冲击，并相应做好感染预防、抗凝、支持治疗等细节工作。
3天后患者症状迅速缓解，心率78次/分，肌痛明显改善，肌酶逐步下降，但血象仍未恢复，铁蛋白依旧μg/L，纤维蛋白原徘徊在2.0g/L左右。
为争取疾病充分缓解，实现激素尽快撤减，治疗组决定激素冲击4天后开始减量，第5天小剂量予依托泊苷mg一次。此后患者各项指标持续改善，在冲击后第9天激素量即减到60mg/d，病情未出现反复，也没有再出现感染迹象。
06
转危为安，波澜不惊
患者只身来到中国求学，住院时仅有老师和同学间或陪伴。面对之前从未遇到过的严重病情，她的焦虑和不安可想而知；在万里之外，身为护士的患者母亲也深知重症狼疮的危险，焦急万分。科内的青年医生轮流与患者充分交流，用患者更加熟悉的英文向她解释病情，分解她身患重症的焦虑和身处异乡的孤单。我们还数度和患者母亲电话交流，及时告知详细的治疗进展。一周后，当患者母亲赶到她床边时，患者已转危为安，面露笑容了。
07
思考
心肌受累是重症狼疮并发症之一，由于早期缺乏有效评估指标，当心功能和心率出现明确损伤时往往为时已晚。特别是此例患者，还合并了广泛的骨骼肌炎症，严重干扰了心肌酶学结果的解读；尽管胸闷、心率偏慢提示潜在的心脏问题，但并不能有效确认心肌损伤的程度。心肌MR在近年的研究中被证明是一种有效评价SLE各种类型心肌损伤的辅助检查[1]。仁济风湿科与心内科、放射科通力合作[2]，开展了狼疮患者的心肌MR检查，可在早期及时发现心肌炎症和缺血性表现、评估心功能，为及时治疗提供了可靠依据。
噬血细胞综合征（Hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）是重症狼疮的另一并发症，常常以血象减少伴全身细胞因子风暴为主体表现。通行的诊断标准由国际组织细胞协会年制定[3]，诊断需检出PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等易感基因突变，或符合下列八条中的五条：
（1）持续发热；
（2）脾肿大；
（3）血细胞减少（外周血二系或三系减少），血红蛋白90g/L（4周以内婴儿者，血红蛋白g/L）、血小板/L、中性粒细胞计数1.0/L；
（4）高甘油三酯血症（空腹甘油三酯3.0mmol/L或mg/dl）和/或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原1.5g/L）；
（5）骨髓检查或脾、淋巴结活检发现噬血现象，但无恶性肿瘤克隆者；
（6）NK细胞活性降低或缺如；
（7）血清铁蛋白≥mg/L者；
（8）可溶性CD25≥U/ml。
该诊断标准特异性较好，但往往需要等到疾病进展到比较严重时才能满足噬血诊断。
如此例仅能符合血细胞减少、低纤维蛋白原血症、骨髓发现噬血现象、血清铁蛋白≥mg/L这4条，而且当时患者已经不再发热。为了判定患者是否有噬血倾向，当时我们选择了HScore积分，该方法年由法国学者提出，对传统参数的不同严重程度做了加权评分，提高诊断敏感性。同时HScore也删去了NK细胞活性、sCD25等尚未普遍开展的检测项目，提高了临床诊断的便利性[4]（详见表1）。在已无发热的情况下，患者积分高达分，意味着噬血的可能性接近99%。
表1HScore
参数
分数（计分标准）
已知的潜在免疫抑制*
0（否）或18（是）
温度（C）
0（38.4），33（38.4–39.4）或49（39.4）
器官肿大
0（否），23（肝肿大或脾肿大）或38（肝肿大和脾肿大）
血细胞减少症的数量?
0（1个血统），24（2个血统）或34（3个血统）
铁蛋白（mg/L）
0（）,35（-）或50（）
甘油三酸酯（mmol/L）
0（1.5），44（1.5-4）或64（4）
纤维蛋白原（g/L）
0（2.5）或30（2.5）
天冬氨酸转氨酶（U/L）
0（30）或19（30）
骨髓穿刺细胞的吞噬作用
0（否）或35（是）
*HIV阳性或正在接受长期免疫抑制治疗（即糖皮质激素，环孢霉素A，硫唑嘌呤）。
?定义为9.2g/L的血红蛋白水平和/或≤5/L的白细胞计数和/或≤110/L的血小板计数。
如HScore≤90，则仅有不到1%的可能有HLH，而HScore≥则有99%以上的可能性有HLH。
“天下武功，无坚不摧，唯快不破”，重症狼疮处理起来也需要迅速果断。
郭强教授
系统性红斑狼疮是自身免疫病的原型，0.1％左右的患病率虽不可谓高，但亦不少见，临床各科都会遇到。凭借抗核抗体以及不断优化的分类标准，SLE诊断并不困难，难的是对治疗力度的准确把握。就糖皮质激素这一常用治疗药物而言，用量少可少到完全不用，用量多可多如处理此例重症，虽给予冲击也还显得不够。拟定治疗方案的先决条件是对SLE病情轻重程度的判断。
重症狼疮是指急性发展危及生命的狼疮病症并无异议，但具体包括哪些狼疮病症却无定论。欧洲（EULAR）狼疮治疗指南出于药物选择层次需要把肾炎、脑炎、脊髓炎、肺泡炎、肠系膜血管炎、PLT50x/L、血栓性血小板减少性紫癜、急性溶血等列为重症狼疮，仍旧没有将心肌损伤、噬血细胞综合征纳入，更不必说其他指南对此语焉不详，而重症狼疮才是当前SLE临床诊治真正的难点。
激素冲击是治疗重症狼疮常用手段之一，但绝非万能。单纯冲击并不能保证重症患者彻底缓解，反而可能增加感染风险。尤其是那些接受了多轮冲击或冲击后激素无法迅速减量的患者，感染等风险陡增。处理重症狼疮的关键在于找准疾病恶化的机制，及时采取有针对性的干预措施。该患者由发热、肌痛诊断狼疮，治疗过程中发现严重心肌损伤，正是早期识别出噬血这一导致病情恶化的根本原因，于激素冲击之外使用了依托泊苷这一噬血细胞综合征的经典治疗药物，才迅速扭转了恶化倾向，短期内成功实现了病情缓解和激素撤减的双重目标。
重症狼疮病情变化快、对常规治疗应答欠佳、预后差，需要早识别、早干预。此例也正是通过早期辨识出噬血，及时针对性用药，结果仅以较小剂量就遏制了病情恶化，充分说明早诊早治是处理重症狼疮的不二法门。
专家简介
郭强教授
上海交医院风湿免疫科行政副主任
中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员
中国医药生物技术协会风湿免疫样本库委员兼秘书
上海市医师协会风湿免疫分会委员兼秘书
上海市医学会风湿病专科分会青委副主委
参考文献：
1.MavrogeniS,BratisK,KoutsogeorgopoulouL,KarabelaG,SavropoulosE,KatsifisG,RaftakisJ,Markousis-MavrogenisG,KolovouG.Cardiovascularmagneticresonanceinrheumatology:Currentstatusandre
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